德国治疗银屑病的药

德国治疗银屑病的药？朋友们，大家好！在写完诺华2001年年报之后，咱们先做个支线任务，然后再回到诺华2002年年报哈，大家放心，绝不弃坑~这个支线，咱们来学习研究一下Multiple Sclerosis/多发性硬化。

与之前的“糖尿病专题”类似，目前大概的思路是：Multiple Sclerosis/多发性硬化相关的神经科学基础知识Multiple Sclerosis/多发性硬化的致病原理与分类Multiple Sclerosis/多发性硬化的典型症状Multiple Sclerosis/多发性硬化的主流诊断方式和评价指标Multiple Sclerosis/多发性硬化的流行病学状况Multiple Sclerosis/多发性硬化的主流治疗原理和药物/疗法具体的内容会在学习的过程中不断补充和完善，估计第6点是篇幅最长的部分，欢迎大家订阅专题噢~专题1-18，介绍了上面的主题1-5。

专题19，介绍了Multiple Sclerosis/多发性硬化的主流治疗原理和药物/疗法，五大类：Disease Modifying Therapies(DMT)/改善病程进展的治疗药物，Haematopoietic Stem Cell Transplantation(HSCT)/造血干细胞移植，Physiotherapy/物理治疗，Cannabis/大麻，Complementary and Alternative Medicines(CAM)/补充和替代疗法。

可以看到，非常丰富，不过咱们的重心放在Disease Modifying Therapies(DMT)/改善病程进展的治疗药物上。

治疗Multiple Sclerosis/多发性硬化的Disease Modifying Therapies(DMT)/改善病程进展的治疗药物，按照其大致的作用机理，分8类如下：减少Inflammation/炎症，包括Interferon beta 1a/干扰素β-1a，Interferon beta 1b/干扰素β-1b和Peginterferon beta 1a/聚乙二醇干扰素β-1a。

形似Myelin basic protein/髓鞘碱性蛋白的疫苗，抑制自身免疫反应，Glatiramer acetate/醋酸格拉替雷/Copaxone。

上调抗氧化蛋白以减轻损伤和炎症造成的氧化性伤害，包括Dimethyl fumarate/富马酸二甲酯，Diroximel fumarate/富马酸地洛西美和Monomethyl fumarate/富马酸单甲酯。

Sphingosine-1-phosphate(S1P) receptor agonist/鞘氨醇-1-磷酸受体抑制剂，包括Fingolimod/芬戈莫德/Gilenya/捷灵亚，Siponimod/西尼莫德/Mayzent/万立能，Ozanimod/奥扎莫德/Zeposia/捷保舒和Ponesimod/庞西莫得/Ponvory。

CD52抑制剂，Alemtuzumab/阿伦单抗/Lemtrada/任力达。

α4-integrin inhibitor/整合素α4抑制剂，Natalizumab/那他珠单抗/Tysabri/泰吉利。

CD20抑制剂，Ocrelizumab/奥克莱珠单抗/Ocrevus，Ofatumumab/奥法木单抗/Kesimpta/全欣达和Off-label Use/标签外使用的 Rituximab/利妥昔单抗。

专题20-27，咱们介绍了5种“Interferon beta/干扰素beta”的临床结果、后期开发和商业化情况。

专题28-29，咱们介绍了第二种机理的MS药物：2.形似Myelin basic protein/髓鞘碱性蛋白的疫苗，抑制自身免疫反应，Glatiramer acetate/醋酸格拉替雷/Copaxone的临床结果、后期开发、商业化情况和仿制药大战。

今天咱们来看看第3类MS药物：3.上调抗氧化蛋白以减轻损伤和炎症造成的氧化性伤害，包括Dimethyl fumarate/富马酸二甲酯，Diroximel fumarate/富马酸地洛西美和Monomethyl fumarate/富马酸单甲酯的临床结果、后期开发和商业化情况。

6. MS的主流治疗原理和药物/疗法第三类MS药物，虽然看起来有三个药，其实就一个药~ 怎么回事呢？且听拓哥分解~先说Fumaric acid/富马酸，长这样。

1946年以来，它被广泛用作食品添加剂，用于发酵、防腐、增添酸味等用途。

对应的，Dimethyl fumarate/富马酸二甲酯，Diroximel fumarate/富马酸地洛西美和Monomethyl fumarate/富马酸单甲酯就是Fumaric acid/富马酸和甲醇或地洛西美反应成酯：而进入人体后，图中左边两个，Dimethyl fumarate/富马酸二甲酯和Diroximel fumarate/富马酸地洛西美都会被人体快速代谢成Monomethyl fumarate/富马酸单甲酯，进而产生药效~ 所以这三个药其实是一个药，连他们的FDA Label/产品说明书里引用的临床实验结果，都来自第一个获批的Dimethyl fumarate/富马酸二甲酯/Tecfidera~ 后面两药，只做了Bioequivalence/生物等效性实验，按505(b)2/改良型新药报的，就获批了~那它治疗MS的原理是什么呢？不详~ 所以人们只能猜测。

FDA讲，根据动物和人体体内体外实验发现，Monomethyl fumarate/富马酸单甲酯，能够激活Nuclear factor(erythroid-derived 2)-like 2(Nrf2)/核因子（类胡萝卜素衍生的2）样2，而Nrf2被认为能调节抗氧化剂蛋白的表达，从而防止由亲电子或氧化应激引起的损害。

有点晕？不慌，咱们详细看一下~Nrf2是一种蛋白质，能调控基因的表达，长这样(图中紫色)。

简单来说，Nrf2平时不起作用，在细胞内被正常代谢掉了。

当细胞遇到Oxidative stress/氧化压力，即细胞内活性氧成分过高时，Nrf2会启动基因合成蛋白来进行调节，从而保护细胞。

那Nrf2具体调节哪些基因呢？茫茫多，很像咱们之前聊过的PPARγ。

根据PPARγ的经验，Nrf2不像一个好靶点，因为下游影响太多了，潜在严重副作用防不胜防。

但是，话说回来，关于Monomethyl fumarate/富马酸单甲酯和Nrf2的关系，人们目前也就只知道上面这么多了——至于Nrf2后续调控哪个基因，最终达到缓解MS病情，没有人知道。

当然，还有一种可能就是Monomethyl fumarate/富马酸单甲酯起作用的原理是通过某种人们现在还不清楚的方式，跟Nrf2没任何关系。

这也是目前新药研发的最大内生风险——疾病成因没弄清楚，试解决方案的成功率自然不会太高。

原理讲完，咱们来看看三个药的临床开发状况。

之前咱们聊Biogen的时候谈到，2003年，Biogen跟AMEVIVE打配合的LFA-1没了，得再找一个。

于是，2003年9月，Biogen从德国Fumapharma AG(注意这个名字，Fumarate的Fuma有没有)独家引进了一款口服治疗Moderate to severe psoriasis/中到重度银屑病的药物BG-12，在欧洲上了三期实验。

BG-12是该公司的第二代产品，其第一代已经上市，叫FUMADERM，是德国治疗中到重度银屑病最畅销的口服药物。

这个BG-12，就是Dimethyl fumarate/富马酸二甲酯/Tecfidera，原本是瞄着Psoriasis/银屑病去的(先上的三期)，最终却在MS(当时只上了二期实验)开花结果~2006年，Dimethyl fumarate/富马酸二甲酯/Tecfidera在MS的二期实验结果出炉，效果不错，Biogen直接将Fumapharma AG收入囊中。

之后Biogen做了两个三期实验，两者结果虽不同但基本一致，证明Dimethyl fumarate/富马酸二甲酯/Tecfidera疗效显著。

基于这两个实验，2013年，Dimethyl fumarate/富马酸二甲酯/Tecfidera获FDA批准。

当然，Dimethyl fumarate/富马酸二甲酯/Tecfidera首次获批的适应症为RRMS，后续陆续扩展到CIS和SPMS，属于正常操作，咱们就不啰嗦了。

2024年，Diroximel fumarate/富马酸地洛西美/Vumerity获批上市。

它是由Biogen和Alkermes合作搞的缓释剂型，但仍然是1天两次。

不过与Tecfidera相比，Vumerity的优势在于腹泻等副作用更少。

朋友们，下期见！~颜色小密码蓝色：主题公司的名字、主题人物的名字、主题公司业务；往期回顾、引用紫色：非主题公司、非主题机构、疾病名称和生物术语红色：年份、重要事件、强调内容橙色：药品名称酱色：职位、学位当然，限于颜色选择，有时候会有一些小的例外，比如CIBA和Sandoz。

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